Wspomaganie decyzji w planowaniu spersonalizowanej radioterapii protonowej w oparciu o modelowanie radiobiologiczne

Abstract

Organizmy żywe wykazują złożoną reakcję na dawki promieniowania jonizującego. Reakcja na promieniowanie jest często kwantyfikowana poprzez przeżywalność komórek biologicznych i silnie zależy od wielu czynników, zarówno fizycznych jak i biologicznych. Dla porównania działania różnych modalności promieniowana stosuje się pojęcie Względnej Skuteczności Biologicznej (ang. Relative Biological Effectiveness, RBE), które określa stosunek dawek promieniowania referencyjnego i badanego, wywołujących ten sam efekt biologiczny np. przeżywalność. Obecnie w radioterapii protonowej stosuje się, zgodnie z zaleceniami ICRU i AAPM, stałą wartość RBE = 1,1, która służy do wyliczenia aktualnych wartości tzw. dawek biologicznych (DRBE). Wyniki wielu eksperymentów in vitro i in vivo pokazują, że pod koniec toru protonu, w obszarze rosnącej gęstości jonizacji (tzw. pik Bragga) RBE rośnie powyżej wartości 1,1, co może mieć wpływ na wynik leczenia. Dostępne modele radiobiologiczne, oparte na danych uzyskanych z eksperymentów in vitro, wiążą zmienność RBE dla protonów z liniowym transferem energii (ang. Linear Energy Transfer, LET) i stosunkiem α/β z modelu liniowo-kwadratowego (Linear –Quadrtic, LQ). W niniejszej pracy przeanalizowano model radiobiologiczny Wedenberg, zbudowany na bazie wyników 34 eksperymentów dla 10 różnych linii komórkowych, napromienianych monoenergetycznymi wiązkami protonów o wartościach LET z zakresu od 6 keV∙μm^(-1) do 30 keV∙μm^(-1). Model ten ma jeden wolny parametr q =0.434 Gy⋅μm⋅keV^(-1) uzyskany z dopasowania zbioru wartości parametrów α, β w funkcji LET. Parametr ten ma kluczowe znacznie, łączy bowiem wartość RBE z parametrami α, β. Jednak zbiór wartości parametrów α, β wykazuje znaczny rozrzut, co sugeruje, że wartość wolnego parametru q może silnie zależeć od niepewności danych radiobiologicznych. Dlatego w ramach tej pracy zaproponowano probabilistyczne podejście do modelu Wedenberg, polegające na wyznaczeniu rozkładu parametru q(〖α,α〗_ref,β_ref,LET) i analizie wpływu zmienności tego parametru na zmienność RBE. Do propagacji niepewności zastosowano metody statystyczne typu bootstrap i Monte Carlo, proponując tzw. poszerzony model Wedenberg. Wynikiem tego podejścia było uzyskanie nowego rozkładu wartości RBE, ze średnią porównywalną z oryginalnym modelem Wedenberg. Pokazano, że niepewności parametrów modelu LQ (α i β) na poziomie 40% - 60% prowadzą do niepewności RBE na poziomie 5%-7%. Poszerzony model Wedenberg umożliwił analizę niepewności danych radiobiologicznych i ich wpływ na dawkę biologiczną, stosowaną w planowaniu leczenia w radioterapii protonowej. Przeprowadzone porównania potwierdziły, że mimo stosowania uproszczonej analizy niepewności, wyniki modelu Wedenberg niewiele odbiegają od bardziej zaawansowanej analizy i mogą być stosowane do planowania leczenia w radioterapii protonowej.

Living organisms demonstrate a complex response after their exposure to a dose of ionizing radiation. This response, often quantified via survival of cells in culture, may significantly depend on several biological and physical factors. To compare between effects of different radiation modalities, the concept of Relative Biological Effectiveness (RBE) is applied, defined as the ratio of doses of reference and tested radiation resulting in the same biological effect, such as the level of cellular survival. Presently, in proton radiotherapy the ICRU and AAPM recommend a constant value of RBE = 1,1 to be applied in calculating the so-called biological doses (DRBE) in proton radiotherapy planning. Many in-vitro and in-vivo experiments indicate however that at the distal end of the proton beam where ionization density rapidly increases (within the so-called Bragg peak), RBE values exceed 1,1, which may affect the outcome of proton radiotherapy. The available radiobiological models based on results of in vitro experiments relate the variability of proton RBE with linear energy transfer (LET) and the α/β ratio of the linear-quadratic (LQ) model. In this study the model of Wedenberg, based on 34 experiments using 10 different cell lines irradiated by monoenergetic proton beams of LET values ranging between 6 keV∙μm^(-1) and 30 keV∙μm^(-1), was analysed. This model features one free parameter, q=0,434 Gy⋅μm⋅keV^(-1), which results from fitting a set of values of the α and β parameters as a function of LET. The q parameter is of key importance in relating the value of RBE with the α and β parameters. However, the set of α and β values varies broadly, suggesting that the value of this free q parameter may be significantly affected by the uncertainty of radiobiology data. Therefore, within this work, a probabilistic approach to the Wedenberg model was proposed whereby the distribution of the q(α, αref, βref, LET)) parameter was determined and the influence of the variability of this parameter on the value of RBE analysed. For uncertainty propagation bootstrap and Monte Carlo statistical methods were applied, and thus the so-called extended model of Wedenberg proposed. As a result of this approach, a new distribution of RBE values was obtained, its average value being comparable with that of the original Wedenberg model. It was shown that uncertainties in the parameters of the LQ model (α and β values) of the order of 40%-60% lead to an uncertainty of the RBE value of some 5%-7%. Application of the extended Wedenberg model allowed a detailed analysis of the uncertainties in radiobiological data and of their influence on the value of biological dose, to be performed. These comparisons confirmed that despite its cruder uncertainty analysis, results of the original Wedenberg model do not differ widely from results of its more extensive analysis and that they may be applied in proton beam therapy planning.