Badanie fizycznej stabilności krystalicznej i amorficznej formy karbamazepiny

Abstract

Jednym ze znaczących wyzwań z jakimi w dzisiejszych czasach boryka się przemysł farmaceutyczny jest poprawa rozpuszczalności substancji leczniczych podawanych doustnie pacjentom. Ograniczona rozpuszczalność w wodzie może mieć bowiem negatywny wpływ na ich biodostępność. Poza przekształceniem substancji leczniczej do lepiej rozpuszczalnej w wodzie formy przy zastosowaniu metod fizycznych, kluczowe jest również zagwarantowanie jej stabilności. Celem niniejszej rozprawy była amorfizacja karbamazepiny (CBZ) metodą stapiania i chłodzenia oraz charakterystyka jej fizycznej stabilności podczas tego procesu. CBZ to substancja czynna wykorzystywana m.in. w leczeniu epilepsji, czy różnego rodzaju neuralgii. W pierwszej fazie badań wykazano, że CBZ może ulegać degradacji poniżej temperatury topnienia, co uczyniło jej zeszklenie metodą szybkiego chłodzenia nietrywialnym. Na podstawie szczegółowych badań DSC, TGA-IR, XRD, FTIR i HPLC: (i) wykazano, że produktami degradacji CBZ są iminostylben (IMB) i kwas izocyjanowy, (ii) ustalono sekwencję fazową obserwowaną podczas ponownego ogrzewania zanieczyszczonej w różnym stopniu próbki, (iii) zidentyfikowano „markery” świadczące o obecności ww. zanieczyszczeń w próbce, (iv) ustalono, że nawet niewielka ilość IMB prowadzi do znacznego zwiększenia zdolności szkłotwórczych CBZ. W kolejnym kroku podjęto próby poprawy termicznej stabilności CBZ. Wykazano, że zarówno zwiększenie szybkości grzania i chłodzenia próbki, jak również jej hydratacja lub rekrystalizacja przy zastosowaniu rozpuszczalników organicznych umożliwia nawet ponad 40-krotne zmniejszenie ilości IMB w stopionej CBZ. W tym aspekcie hydratacja była metodą najbardziej efektywną, zaś rekrystalizacja najbardziej skomplikowaną i najmniej powtarzalną. Zbadano również wpływ rodzaju układu pomiarowego (otwarty lub zamknięty) oraz atmosfery (obojętna lub utleniająca) na degradację CBZ. Ustalono, że badana substancja czynna jest podatna na termiczną degradację poniżej temperatury topnienia jedynie w układach zamkniętych, niezależnie od rodzaju atmosfery. Było to związane z sublimacją CBZ, która wpływała zarówno na zmianę atmosfery pomiaru, jak i ciśnienia. Wreszcie zbadano fizyczną stabilność zeszklonej CBZ oraz opisano jej izo- i nieizotermiczną zimną krystalizację. Amorficzna CBZ ulegała nukleacji po ~8 h od zeszklenia, niezależnie od tego czy przechowywano ją w temperaturze pokojowej (RT), czy w lodówce. Z kolei wzrost krystalitów dla próbki przechowywanej w lodówce był znacząco spowolniony w porównaniu do tej przechowywanej w RT. Podczas wolnego ogrzewania próbki krystalizacja przebiegała głównie powierzchniowo, zaś podczas szybkiego ogrzewania – objętościowo.

One of the biggest challenges that pharmaceutical industry is facing nowadays is an improvement of low drugs water solubility administered to patients in tablets. This further aims at enhancing their bioavailability. Apart from the conversion of a drug to desired – better water soluble – form, ensuring an adequate physical stability is also essential. This dissertation aims at presenting the way of amorphisation and characterisation of the physical stability of carbamazepine (CBZ) – an active pharmaceutical ingredient used in the treatment of epilepsy and different neuralgias. In the first phase of the studies, CBZ was shown to degrade below melting point. That fact made amorphisation of an examined drug using quench-cooling method a non-trivial task. Detailed DSC, TGA-IR, XRD, FTIR and HPLC studies have shown the following: (i) they have enabled confirmation that iminostilbene (IMB) and isocyanic acid are the main products of CBZ degradation, (ii) they allowed establishing the phase transition sequence during re-heating of the contaminated in different extent CBZ sample after fusion, (iii) they enabled identification of the markers reflecting the presence in the sample of the products of the degradation, (iv) they allowed to comprehend that even marginal presence of IMB in the sample leads to the significant increase of the glass forming ability of CBZ. In the next step, the attempts were made to enhance the thermal stability of the examined drug. The increase of the heating and cooling rate as well as hydration or solvation of CBZ were shown to effectively decrease (even more than 40 times) the amount of IMB in fused CBZ sample. The hydration was found to be the most effective method, whereas the solvation – the most demanding one. Additionally, the impact of the type of the measuring system (open or closed one) and the atmosphere (inert or oxidative one) on the thermal degradation of CBZ was studied. Examined substance was found to be prone to degrade below melting point only when heated in the closed systems, regardless of the atmosphere. The described tendency was linked to the strong sublimation of CBZ, which influenced both the atmosphere of the measurement as well as the pressure when changing the system from the open to the closed one. Finally, the physical stability of quench-cooled CBZ under isothermal and non-isothermal conditions was studied. Glassy CBZ started to nucleate after 8 h from quench-cooling both when it was stored at the room temperature (RT) and the refrigerator. On the other hand, the growth of the crystallites was remarkably slowed down for the sample stored in the refrigerator when compared to the sample stored at RT. The amorphous CBZ was found to follow surface crystallization when heated at slow heating rate. When heated at fast heating rate, the volume crystallization was observed.